Khi đang nghiên cứu về Sự Biến đổi, Darwin vướng vào các việc khác nữa. Vừa viết Nhật ký Hải hành, ông vừa biên tập và xuất bản các báo cáo khoa học về những mẫu sưu tầm. Được Henslow giúp sức, ông còn giành được phần thưởng 1000 bảng Anh tài trợ cho cuốn sách nhiều tập Động vật học. Darwin hoàn thành cuốn Nhật ký ngày 20 tháng 7 năm 1837 (ngày Nữ hoàng Victoria lên ngôi), sau đó các bằng chứng trong cuốn sách còn phải được sửa chữa lại.

Darwin gặp phải vấn đề sức khỏe do làm việc dưới áp lực. Ngày 20 tháng 12 ông bị triệu chứng tim đập nhanh. Bác sĩ khuyên ông ngừng làm việc để đến vùng quê nghỉ trong vài tuần. Sau khi về thăm Shrewsbury ông đến họ hàng ở Maer Hall, Staffordshire. Những người ở đây lại quá háo hức muốn ông kể về chuyến đi (trên tàu Beagle) nên ông không được nghỉ ngơi nhiều. Chú Jos của ông chỉ ông xem một mảnh đất có bọt đá biến mất dưới đất mùn. Ông chú nghĩ có thể là do côn trùng đất và điều này gợi ý cho "một lý thuyết mới mẽ và quan trọng" về vai trò của côn trùng trong việc hình thành đất trồng trọt. Darwin trình bày kết quả trước Hội Địa lý vào ngày 1 tháng mười một.

William Whewell thúc giục Darwin nhận chức thư ký Hội Địa lý. tháng 3 năm 1838, sau vài lần từ chối thì cuối cùng Darwin cũng nhận lời. Mặc dù miệt mài viết và biên tập các báo cáo, Darwin cũng tạo nên những tiến bộ đáng kể về thuyết Sự Biến Đổi. Ông tận dụng mọi cơ hội có được để chất vấn các chuyên gia tự nhiên học cũng như những người có kinh nhiệm thực tế như nông dân, người nuôi chim bồ câu... Càng về sau nghiên cứu của ông còn lấy thông tin có từ người thân, con cái, người làm việc nhà, hàng xóm, những người định cư và những người cùng đi trên tàu Beagle hồi trước. Ông còn đưa con người vào giả thuyết của mình. Ngày 28 tháng 3 năm 1838 ông thấy một con đười ươi trong sở thú và ghi chú nó có hành động giống như trẻ em.

Do làm việc quá sức, tháng 6 năm đó ông bị đau dạ dày, đau đầu và triệu chứng bệnh tim. Cho đến hết đời, ông liên tục bị hành hạ bởi đau dạ dày, ói, phỏng nặng, tim đập bất thường, run và các bệnh khác. Nguyên nhân bệnh tình của ông đến giờ vẫn không rõ, và những cố gắng điều trị đều không mấy thành công.

Ngày 23 tháng sáu ông đến Scotland để nghỉ ngơi. Đến tháng bảy ông đã hoàn toàn bình phục và quay trở lại Shrewsbury. Bình thường ông hay ghi chú những quan sát về sự sinh sản của động vật nên ông cũng dùng cách này để ghi những ý nghĩ về tiền đồ sự nghiệp. Ông dùng hai mảnh giấy trên đó ghi hai cột "Lấy vợ" và "Không lấy vợ". Điểm lợi bao gồm "bạn đồng hành và là bạn đời khi về già... dù sao cũng hơn vật nuôi", điểm bất lợi là "có ít tiền hơn để mua sách" và "mất quá nhiều thời gian". Sau khi đã có quyết định cho riêng mình ông bàn với cha ông. Họ đến thăm Emma vào ngày 29 tháng bảy. Trái với lời khuyên của cha, ông không ngỏ lời cầu hôn mà chỉ nói với Emma những ý tưởng của ông về Sự Biến Đổi.

Darwin quay lại London và tiếp tục nghiên cứu. Ông đọc cuốn Thảo luận về Nguyên lý của Dân số.

tháng 10 năm 1838, tức là mười lăm tháng kể từ khi tôi bắt đầu phân tích có hệ thống, tôi bắt gặp cuốn sách của Malthus bàn về Dân số. Qua quan sát hành vi của động thực vật suốt thời gian dài, tôi đã được biết cuộc đấu tranh sinh tồn hiện diện ở mọi nơi. Nó ngay lập tức làm tôi nảy ra ý nghĩ là trong những hoàn cảnh như vậy những biến dị phù hợp với môi trường sống sẽ được bảo tồn, còn những biến dị bất lợi sẽ bị tiêu diệt. Kết quả của quá trình này là một loài mới ra đời. Vậy là cuối cùng tôi cũng có một lý thuyết để nghiên cứu...

Malthus cho rằng nếu dân số không được kiểm soát thì nó sẽ phát triển theo cấp số nhân và sớm vượt ngưỡng cung lương thực (được biết với khái niệm thảm họa Malthusian). Darwin - với nền tảng kiến thức của mình - đã nhanh chóng nhận ra điều này cũng được áp dụng cho ý tưởng của de Candolle về "cuộc chiến giữa các loài" cây và đấu tranh sinh tồn giữa các loài hoang dã. Điều này giải thích được tại sao số lượng cá thể trong một loài được giữ tương đối cân bằng. Các loài luôn sinh sản vượt quá nguồn cung thức ăn, những biến dị thuận lợi có các cơ quan tốt hơn để sinh tồn và được truyền lại cho con cháu của chúng, trong khi đó những biến dị bất lợi sẽ bị mất đi. Hệ quả là một loài mới được hình thành. Ngày 28 tháng 12 năm 1838 ông ghi chú lại phát hiện mới mẻ này, và mô tả đó như là việc "chèn" những cấu trúc thích nghi vào những khoảng trống của tự nhiên do những cấu trúc yếu hơn bị loại bỏ đã để lại. Đến giữa tháng mười hai, ông nhận thấy điểm tương đồng giữa việc những nông dân chọn ra những giống gia súc sinh sản tốt nhất với sự chọn ngẫu nhiên từ những cá thể trong Thuyết tự nhiên Malthusian (Malthusian Nature). Mỗi phần của cấu trúc mới đều phù hợp với thực tế và hoàn hảo. Ông thấy sự so sánh này là "phần đẹp đẽ của lý thuyết".

Ngày 11 tháng mười một, ông quay lại Maer và ngỏ lời cầu hôn Emma, lần này ông cũng nói những ý tưởng của mình về Sự Biến Đổi. Cô nhận lời. Những lá thư sau đó cô cho biết mình đánh giá cao sự cởi mở của Darwin khi chia sẻ những điểm khác biệt giữa họ, đồng thời bày tỏ niềm tin sâu sắc của cô vào Unitarrian và lưu ý những nghi ngờ của ông sẽ chia cách họ khi đã qua đời ra sao. Darwin quay lại Luân Đôn để tìm mua nhà và lại bị những căn bệnh hành hạ. Emma viết cho ông nói rằng hãy nghỉ ngơi và lưu ý "Đừng bị bệnh nữa à Charley, cho đến khi em đến sống cùng anh và chăm sóc cho anh". Darwin tìm được căn nhà tên Macaw Cottage ở phố Gower, sau đó chuyển nguyên "bảo tàng" của ông đến đây. Ngày 24 tháng 1 năm 1839 Darwin được bầu làm Thành viên Hội Hoàng gia.

Darwin cưới Emma Wedgwood, em họ của mình, ngày 29 tháng hai, ngay sau đó cả hai lên tàu đến ngôi nhà mới của mình ở Luân Đôn. Ông qua đời ngày 19 tháng 4 năm 1882. Vì những cống hiến vượt thời đại của ông với sinh học nói riêng và khoa học nói chung, người ta đã mai táng ông ở Westminster Abbey, cạnh mộ của Isaac Newton.